EC-T双周密集方案与TEC三周方案在高危乳腺癌术后辅助化疗中的效果...

来自 : rs.yiigle.com/CN115355201708/1 发布时间：2021-03-25

目前，乳腺癌发病率在发展中国家呈逐年上升的趋势。术后辅助化疗可以明显降低患者复发和死亡的风险，但对于高危乳腺癌患者，如何延长其无病生存（DFS）期和总生存（OS）期，是目前治疗的难点。根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中乳腺癌术后复发风险分组标准，高危组定义如下：腋窝淋巴结1~3个阳性，且人类表皮生长因子受体2（Her-2）过度表达或扩增，或腋窝淋巴结≥4个阳性者。高危组推荐化疗方案为密集EC（表柔比星、环磷酰胺）-密集T（紫杉醇）双周疗法、TEC（多西紫杉醇、表柔比星、环磷酰胺）方案（两种方案均为1类推荐）。我们在我院乳腺癌术后腋窝淋巴结≥4个阳性的患者中进行了密集EC-密集T双周疗法与TEC三周方案的对比研究，旨在比较两种化疗方案的疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法1.1 临床资料

选取我院2012年7月至2014年6月51例乳腺癌根治术后腋窝淋巴结≥4个阳性患者。其他入组标准包括：（1）女性；（2）Karnofsky评分≥80分；（3）胸腹部CT、全身骨显像未发现远处转移；（4）血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶及心电图、心脏彩色超声检查[左室射血分数（LVEF）≥55%]无明显异常。（5）既往未接受化疗。

51例患者采用随机数字表法分成两组。EC-T双周密集组27例，年龄32~60岁，中位年龄47岁；绝经前16例，绝经后11例；病理类型：浸润性导管癌25例，浸润性小叶癌2例；腋窝淋巴结4~9个阳性22例，≥10个阳性5例；雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性19例，阴性8例；Her-2阳性5例，阴性22例。TEC三周对照组24例，年龄30~58岁，中位年龄45岁；绝经前13例，绝经后11例；病理类型：浸润性导管癌23例，浸润性小叶癌1例；腋窝淋巴结4~9个阳性20例，≥10个阳性4例；ER和（或）PR阳性17例，阴性7例；Her-2阳性6例，阴性18例。两组术后病理分期均为Ⅲ期，在年龄、月经状态、病理类型、腋窝淋巴结转移数目、ER、PR、Her-2表达状态方面差异均无统计学意义（均P 0.05）。

1.2 方法

EC-T双周密集组：表柔比星90 mg/m2第1天，环磷酰胺600 mg/m2第1天，14 d为1个周期，4个周期后序贯给予紫杉醇175 mg/m2第1天，14 d为1个周期，共4个周期。TEC三周对照组：多西紫杉醇75 mg/m2第1天，表柔比星75 mg/m2第1天，环磷酰胺500 mg/m2第1天，21 d为1个周期，共6个周期。两组均在化疗第3天开始按照方案要求应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），每天5 μg/kg皮下注射支持治疗5 d。术后3周左右开始化疗，患者均签署知情同意书。

两组患者在完成所有化疗周期后均配合辅助放疗，根据ER、PR、Her-2表达状态给予内分泌治疗、靶向治疗。每4~6个月随访一次。

1.3 疗效及不良反应评价标准

以DFS和OS为疗效评价指标，DFS为化疗开始至疾病首次复发或转移的时间，OS为化疗开始至死亡或末次随诊时间。用美国国立癌症研究所（NCI）不良事件常用术语标准（CTCAE）4.0版评价不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果2.1 生存情况

两组患者均随访至2016年12月，随访24个月以上，中位随访时间31个月。EC-T双周密集组中位DFS时间为28个月，4例出现胸壁复发、锁骨上淋巴结转移、骨转移、肺转移；TEC三周对照组中位DFS时间为26个月，5例发生胸壁复发、骨转移、肺转移、肝转移、脑转移，其中1例因多发脑转移死亡。两组2年DFS率分别为85.2%（23/27）、79.2%（19/24），2年OS率分别为100.0%（27/27）、95.8%（23/24）。EC-T双周密集组的中位DFS（P=0.659）、2年DFS率（P=0.854）、2年OS率（P=0.972）均优于TEC三周对照组，但差异均无统计学意义。

2.2 不良反应发生情况

不良反应以最高级别计算，EC-T双周密集组及TEC三周对照组主要不良反应均为白细胞及中性粒细胞减少。EC-T双周密集组3~4级白细胞及中性粒细胞减少发生率、2~3级腹泻发生率明显低于TEC三周对照组，且未发生中性粒细胞减少性发热，差异均有统计学意义（均P 0.05）；1~2级神经毒性、肌肉关节痛发生率明显高于TEC三周对照组，差异均有统计学意义（均P 0.05）。两组其他不良反应如恶心、呕吐和脱发的发生率均为100.0%，心脏毒性、肝损害、贫血均为1~2级，两组发生率差异无统计学意义（P 0.05），两组均无治疗相关性死亡（表1）。EC-T双周密集组出现3~4级白细胞及中性粒细胞减少有21例次，因未出现并发症，经升白细胞治疗后均按计划完成化疗；TEC三周对照组有43例次，其中有8例出现中性粒细胞减少性发热，2例并发肺部感染，1例并发败血症，应用抗生素治疗导致化疗延期并下调15%剂量后完成化疗。

点击查看表格表1

高危乳腺癌患者接受EC-T双周密集方案与TEC三周方案术后辅助化疗的不良反应比较[例（%）]

表1

高危乳腺癌患者接受EC-T双周密集方案与TEC三周方案术后辅助化疗的不良反应比较[例（%）]

组别例数白细胞及中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热腹泻神经毒性肌肉关节痛恶心、呕吐0～2级3～4级0～1级2～3级0级1～2级0级1～2级1～2级3～4级EC⁃T双周密集组2720（74.1）7（25.9）023（85.2）4（14.8）8（29.6）19（70.4）10（37.0）17（63.0）21（77.8）6（22.2）TEC三周对照组249（37.5）15（62.5）8（33.3）14（58.3）10（41.7）17（70.8）7（29.2）18（75.0）6（25.0）16（66.7）8（33.3）χ2值 2.0238.3034.6008.6302.0220.787P值 0.0430.0040.0320.0030.0420.374组别例数贫血心脏毒性脱发肝损害肺感染败血症0级1～2级0级1～2级1～2级0级1～2级EC⁃T双周密集组2710（37.0）17（63.0）18（66.7）9（33.3）27（100.0）10（37.0）17（63.0）00TEC三周对照组246（25.0）18（75.0）13（54.2）11（45.8）24（100.0）8（33.3）16（66.7）2（8.3）1（4.2）χ2值 0.8550.833-0.0760.6520.568P值 0.3540.361-0.7820.4190.417

注：-为未进行统计学分析

3 讨论

术后辅助化疗可以降低乳腺癌患者复发和死亡风险，但高危患者的总体预后仍不理想。有研究曾尝试增加单次化疗剂量以提高疗效，但研究结果令人失望，单纯提高药物剂量也无法进一步提高疗效[1,2]。

Norton和Simon根据实体瘤Gompertzian生长模型，结合对数杀伤理论提出了著名的剂量密集假说，即肿瘤细胞较小时，对数杀伤作用较大，化疗间期肿瘤较小，生长速度较快，化疗后在肿瘤细胞再生长的早期干预比后期干预可能发挥更好的杀伤作用，延迟给药则不利于治疗。密集化疗即保持每次给药剂量不变，缩短给药间歇，在杀灭肿瘤细胞的同时减少肿瘤细胞的再增殖与耐药细胞的形成。密集化疗有两种途径：一是通过预防性使用G-CSF支持升白细胞治疗以缩短给药间隔时间；二是序贯给予各种化疗药物。2003年CALGB9741试验比较了2周间歇与常规3周间歇化疗的效果，结果显示2周的剂量密集化疗可降低乳腺癌术后复发风险及死亡风险，不良反应未见明显增加[3]。这项研究结果动摇了乳腺癌化疗3周间隔的传统观点。剂量密集化疗对高危乳腺癌术后患者可能有更好的生存优势且不良反应可以耐受[4,5,6,7,8]。

TEC三周方案是乳腺癌传统的化疗方案，EC-T双周密集方案是近年来研究的热点。本研究由于预防性应用G-CSF支持升白细胞治疗，EC-T双周密集组3~4级白细胞及中性粒细胞减少发生率明显低于TEC三周对照组，差异有统计学意义（P 0.05），且未出现中性粒细胞减少性发热，2~3级腹泻发生率低于对照组（P 0.05），可能与对照组中多西紫杉醇导致的骨髓抑制和腹泻发生率高有关。然而由于EC-T双周密集组缩短了给药间歇，紫杉醇累积剂量导致的外周神经毒性及肌肉关节痛发生率明显高于对照组（均P 0.05），与国内文献[9,10]报道相近。由于均为1~2级毒性，主要表现为四肢末梢麻木、感觉减退，通过加强营养神经治疗患者可耐受，不影响治疗。TEC三周对照组中部分患者出现中性粒细胞减少性发热，少数患者并发肺部感染、败血症导致化疗延迟、住院时间延长、住院费用增加，不良反应高于EC-T双周密集组，考虑是否因为三药联合给药毒性大于序贯给药，因不良反应大而下调剂量化疗是否可能影响疗效，有待以后增加样本量进一步研究。疗效方面，EC-T双周密集组的2年DFS率、OS率稍优于TEC三周对照组，但因样本量少且随访时间较短，差异无统计学意义（P 0.05），有待增加样本量及延长随访时间进一步研究。

综上所述，我们认为EC-T双周密集方案比TEC三周方案具有更好的化疗耐受性，有改善患者DFS和OS的趋势。

利益冲突

利益冲突 无

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